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SFB 1039

Krankheitsrelevante Signaltransduktion
durch Fettsäurederivate und Sphingolipide

Zusammenfassung des Forschungsprogramms

Zweifellos ist eine der wichtigsten Funktionen von Lipiden, als strukturelle Basis von biologischen Membranen zu dienen. Die Lipiddoppelschicht der Zellmembranen enthält neben den Phospholipiden als Hauptstrukturkomponenten Sphingolipide, Glykolipide, Sterole und verschiedene Proteine. Neben ihrer Funktion als protektive Barriere um eine Zelle beeinflussen Lipide das „trafficking“ von Membranen und sind zunehmend selbst als Ausgangsprodukte für wichtige inter- und intrazelluläre Signalmoleküle und als therapeutische Zielstrukturen erkannt worden. Zahlreiche Befunde der letzten Jahre weisen darauf hin, dass bestimmte Störungen des Lipidstoffwechsels bei der Entstehung und Progression bedeutsamer Erkrankungen wie der Arteriosklerose, Diabetes, Krebs, Entzündungen, Schmerz und neurodegenerativer Prozesse eine entscheidende Rolle spielen. Die einzelnen Komponenten der Signalwege stellen daher vielversprechende Zielstrukturen für Arzneimittel dar. Mit einer verbesserten Methodik der Lipidanalytik und der Erkenntnis der außerordentlichen Variabilität und Komplexität von Lipidmolekülen sowie der Nutzung potenter Therapeutika, die in dem Signalweg von Lipiden eingreifen, steht dieses bisher vernachlässigte Gebiet auf dem Sprung, zu einem der zentralen Themen der translationaler Forschung zu werden.

In dem SFB 1039 werden zwei Klassen von Lipidsignalmolekülen untersucht: Fettsäuren und deren Derivate (Projektbereich A) sowie die Botenstoffe, die sich aus der Familie der Sphingolipide ableiten (Projektbereich B). Der translationale Forschungsansatz verfolgt dabei das Ziel, Lipid-vermittelte Signalnetzwerke integrativ von einer molekularen sowie zellulären Ebene bis hin zu systemischen Konsequenzen mit der Modulation von Organstrukturen bzw. deren integrativer Steuerungsfunktion für den Gesamtorganismus zu verstehen. Die so gewonnenen Erkenntnisse sollen dann konsequent für die Entwicklung innovativer Diagnostika und Therapeutika genutzt werden.

Frankfurt kann auf eine langjährige Expertise auf dem Gebiet des „Lipidsignallings“ verweisen, wobei Fettsäuren und deren Metabolite sowie Sphingolipide im Fokus des Interesses standen. Die Forschungsergebnisse der letzen Jahre weisen darauf hin, dass gerade diese Lipidmediatoren eine wichtige Rolle bei der Steuerung zellulärer Prozesse spielen. Darauf aufbauend ist es Ziel der ersten Förderperiode mit dem Wissen über die Bedeutung von Lipidmediatoren bei bestimmten Erkrankungen, den Schritt Richtung Wissen über die funktionellen Konsequenzen voranzutreiben. Dabei beschäftigen sich die Fragen innerhalb der Teilprojekte mit der komplexen und integrativen Steuerung zellulärer Reaktionen wie Proliferation, Differenzierung und Zellintegrität. Zentral ist die Bündelung zu Fragen (i) der Entzündungs- und Schmerzforschung, (ii) von metabolischen Regulationsprozessen und (iii) der Immunabwehr und Tumorentwicklung. Spezifische Themenkomplexe sind dabei u.a. (i) wie Lipid-Signalstoffe Gene bei akuter und chronischer Entzündung, aber auch bei deren Ausheilung, steuern, (ii) die epigenetische Regulation in Zellen durch Lipidmediatoren, (iii) die Interaktion von Lipid- und Matrix-vermittelten Signalmolekülen und (iv) wie Proteine in Signalkaskaden durch Lipidsignalmoleküle moduliert werden, um Zelltod bzw. krankheitsbedingte Funktionsänderungen zu steuern. Wir erwarten, dass ein differenziertes Verständnis dieser Vorgänge in der Zukunft neue translationale Forschungsansätzen für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen liefern wird. Durch das Verständnis des Lipidsignalnetzwerkes von der Bildung bis zu den funktionellen Konsequenzen sollte es möglich sein, durch gezielte Intervention spezifische, auf dem Verständnis der Lipidregulation basierende und innovative Therapiewege vorzuschlagen.